Chào đời với cái tên khai sinh Sakuma Kunitada, là con trai của một samurai và học giả Sakuma Ichigaku (佐久間 一学, Tá Cửu Gian Nhất Học?) và vợ là Arai Mann (荒井 まん, Hoang Tỉnh Mann?), và quê ở Shinshū (信州, Tín Châu?) (hoặc tỉnh Shinano) nay thuộc tỉnh Nagano. Năm 23 tuổi, ông đến Edo và dành suốt 10 năm trau dồi Hán học (漢学, Kangaku?).

Về sau, ông bắt đầu chuyển hướng nghiên cứu sang Rangaku (蘭学, Lan học hay Hà Lan học?) ở tuổi 33, với sự giúp đỡ tận tình của học giả rangaku Kurokawa Ryōan (黒川良安, Hắc Xuyên Lương An?). Năm 1844, ông kiếm được quyển Huishoudelyk Woordboek, bản dịch tiếng Hà Lan cuốn từ điển bách khoa của Nöel Chomel, từ đó Sakuma mày mò học cách chế tạo thủy tinh, rồi đến nam châm, nhiệt kế, máy ảnh và kính thiên văn. Cuốn bách khoa toàn thư này sau được Utagawa Genshin (宇田川玄真, Vũ Điền Xuyên Huyền Chân?) dịch sang tiếng Nhật với tựa đề Kōseishinpen (厚生新編, Hậu sinh tân biên?).

Năm 1849, ông tìm học về điện, qua cuốn sách của nhà khoa học Hà Lan Van den Bergh, và tạo ra cỗ máy điện báo đầu tiên ở Nhật[1], năm năm trước khi được Đề đốc Perry tặng một chiếc như vậy vào năm 1854. Ông cũng phát minh ra máy điện bắt nguồn từ chiếc Elekiter.

Từ năm 1842, khi phân tích về thất bại của Trung Quốc trước nước Anh trong cuộc Chiến tranh nha phiến lần thứ nhất và sự lan rộng ảnh hưởng của phương Tây ở châu Á, Sakuma đã chủ động đề xuất việc áp dụng binh pháp phương Tây cho Mạc phủ và thiết lập phòng thủ hàng hải, thông qua cuốn sách mang tên "Kaibō hachi-saku" (海防八策, Hải phòng bát sách?). Sau khi nhận lệnh Mạc phủ dịch sang tiếng Nhật cuốn Thánh võ ký (聖武記, Shèngwu Ji?) và Hải quốc đồ chí (海国图志, Hǎiguó túzhì?) của học giả Trung Quốc Ngụy Nguyên (魏源, Wei Yuan?) (1794 – 1857), Sakuma bị ấn tượng bởi những điểm tương đồng trong ý tưởng của họ liên quan đến việc phòng bị chống lại phương Tây.[2] Tác phẩm của ông đã mang lại một số danh tiếng, và biến ông trở thành người thầy lỗi lạc của một số nhà lãnh đạo tương lai trong công cuộc Minh Trị Duy tân (Yoshida Shōin, Katsu Kaishū, Sakamoto Ryōma, Nakaoka Shintarō, Hashimoto Sanai, Katō Hiroyuki, Nishimura Shigeki, Yamamoto Kakuma).

Năm 1853, khi Yoshida Shōin bị Mạc phủ bỏ tù vì lén trốn lên một trong những con tàu của Perry, Sakuma cũng bị hình phạt quản thúc tại gia (蟄居, Chập cư?), và ông đã phải chịu đựng tình cảnh này suốt chín năm liền. Trong thời gian ở nhà, ông vẫn tiếp tục nghiên cứu Tây học, và phát triển nhiều loại máy điện khác nhau dựa trên cỗ máy elekiter và pin Daniell, máy đo địa chấn đầu tiên của Nhật Bản, cũng như những cải tiến về súng. Sau khi được phóng thích, Sakuma Shōzan nhấn mạnh rằng giải pháp duy nhất cho các cuộc xung đột của đất nước là chuyển triều đình từ Kyoto đến lâu đài Hikone, và tiếp tục chủ trương mở cửa các hải cảng của Nhật Bản cho các thương nhân nước ngoài, cũng như củng cố Mạc phủ thông qua sự hợp tác với triều đình theo tư tưởng Kōbu gattai (公武合体, Công Vũ hợp thể?).